INVESTIGAN LA TERAPIA GÉNICA PARA EL TRATAMIENTO DEL ALZHEIMER

Psiquiatria.com

AREAS TEMÁTICAS

PSICOGERIATRÍA Y NP/ALZHEIMER Y DEMENCIA

da7bc70b64cfdf5b8c95c60cdb3ac85c e6970f0dfa29666ea0028543f475d393 da969330cb9dfab68a4e8f09e28cdcedd1121a3a31ae09741a130e53fd7f061b

30 abril,  2015

CASTELLÓN, 29 Abr. (EUROPA PRESS) –

El grupo de investigación en Neurobiotecnología de la Universitat Jaume I de Castellón ha puesto en marcha una investigación en terapia génica para el tratamiento del Alzheimer y otras demencias seniles financiada a través de los Planes Propios de Investigación de la institución.

c77e88ff64483ed65e354e0cba4e757f c22dd193c929b7968d2f0fa24dae62d2 DCIM100MEDIA

En la primera fase del estudio, iniciado el pasado mes de enero, se buscará estudiar las vías de señalización de la insulina en el cerebro y su posible modificación, ya que un mal funcionamiento de las mismas parece estar relacionado con procesos cerebrales de desarrollo, neuroprotección y memoria, ha explicado Ana María Sánchez, coordinadora del proyecto, según ha informado la institución en un comunicado.

7765d1144722bc90bf59353721894f19

“El Alzheimer es una enfermedad en la que se está investigando mucho desde muchos frentes diferentes y la perspectiva de la terapia génica es una de las menos desarrolladas. Por ello pensamos que estudios como éste pueden ser importantes para empezar a avanzar”, ha añadido.

5891da2cd3658918708d50e488fd6fe9 4971f6dafd93780268cdc44788225d69

En concreto, este estudio busca ir a las fases iniciales de la enfermedad para tratar de entender por qué mueren esas neuronas y frenarlo o retrasarlo. Uno de los factores implicados en la enfermedad de Alzheimer y otras patologías neurodegenerativas es la resistencia a la insulina en el cerebro.

03847a0c25efebf4954f73d8e80fefa1 859def7ee613f2d82e20b34363f70177

En una primera fase, los investigadores buscan fabricar partículas víricas capaces de manipular la expresión de determinados genes para mejorar la sensibilidad a la insulina en diferentes áreas del cerebro. El proyecto converge distintas disciplinas, desde la biotecnología –biología molecular– a la neuroanatomía y el comportamiento, y cuenta con la estrecha colaboración del profesor de Anatomía y Embriología Humana Francisco Olucha.

322de145943d8c872dddee787a959c3b 73e31b2f5411738a3f1aa5ba6fb974f4

Desde esta perspectiva interdisciplinar, el proyecto, que tiene un plazo de duración de tres años, pretende avanzar en el estudio de las bases moleculares que subyacen a enfermedades como el Alzheimer.

54abdb0d6a0104a5b0d73088635abf11 2e5c60a4f66ca22dc9b8cc4ec05fab4d

El objetivo último sería, según ha señalado Sánchez, “fabricar partículas víricas que puedan modificar la expresión génica de forma controlada y específica para evitar o frenar la muerte neuronal en áreas concretas del cerebro, siempre y cuando la financiación, cada vez más escasa, lo permita, y con la esperanza de que se garantice el paso de avances en la investigación a los y las pacientes que lo necesiten, no solo a aquellas que puedan pagarlo”.

ETIQUETAS →
Fuente:
Anuncios

Científicos identifican el mecanismo de la inflamación del cerebro

cerebro-imagen-300x142 302637f24cc9682248e6d95c050b71f7

Psiquiatria.com

AREAS TEMATICAS

PSICOGERIATRÍA Y NP / NEUROLOGÍA GENERAL

27 abril,  2015

Fuente: Cell
Referencia: Volumen 161, número 3, página(s) 610–621
Fecha: Abril 2015

MADRID, 24 Abr. (EUROPA PRESS)

Un equipo de investigadores de la ‘University of British Columbia’ (UBC), en Canadá, ha descubierto la causa de la inflamación del cerebro después de un traumatismo en la cabeza. Su trabajo, publicado este jueves en ‘Cell’, allana el camino para un tratamiento farmacológico preventivo para el daño cerebral grave tras un accidente cerebrovascular, una infección, una lesión en la cabeza o un paro cardiaco.

e68a2d9df50f30efb8abc3eb51c1acab ed6f92cd439ab6851dbce56304b0246b

Al desactivar un solo gen, científicos del Centro Djavad Mowafaghian para la Salud del Cerebro (DMCBH, por sus siglas en inglés), una asociación de la UBC y ‘Vancouver Coastal Health’, fueron capaces de detener con éxito la inflamación en el cerebro de roedores.

La inflamación del cerebro es un proceso gradual que se convierte en peligroso para la vida pocos días después de la lesión y es causada por el cloruro de sodio. Esta hinchazón,conocida como edema citotóxico, eventualmente mata las células cerebrales.

b7194828d007808a4b3fc5558a0fdb6b

“Hemos sabido durante años que la acumulación de cloruro de sodio en las neuronas es responsable de la inflamación del cerebro, pero ahora sabemos cómo se forma en las células y tenemos un objetivo para detenerlo”, explica el investigador principal del estudio, Brian MacVicar, codirector de DMCBH con el Instituto de Investigación Sanitaria Costera de Vancouver.

El equipo, incluyendo a Terrance Snutch, director de Neurociencia Traslacional en el DMCBH, desarrolló varios enfoques tecnológicos novedosos para identificar la cascada de eventos que tiene lugar dentro de las células cerebrales individuales a medida que se hinchan.

8f6b89094d41c15811ed2b0b0b0ab3d7

Luego, apagó la expresión de diferentes genes y consiguió identificar una sola proteína, SLC26A11, que actúa como canal de cloruro para entrar en las células nerviosas, y al desactivar el canal de cloruro, se detuvo la acumulación de líquido en las células y las células nerviosas ya no murieron. “Fue un resultado bastante sorprendente porque teníamos algunas indicaciones sobre lo que esta proteína hace en el cerebro”, apunta Ravi Rungta, entonces estudiante graduado en el laboratorio MacVicar y autor principal del artículo.

4c4b1c8714df8b88d91097d54ebcaf17

Aunque la técnica empleada por los investigadores para bloquear la inflamación y la muerte celular es poco probable que funcione con la suficiente rapidez para mitigar la inflamación en el caso de traumatismo real en la cabeza, el descubrimiento ha proporcionado un objetivo para el desarrollo de fármacos.

4e25122ecfec7e4b9d2afafb30424365

“Este descubrimiento es importante porque nos da un objetivo específico. Ahora que sabemos a qué debemos disparar, sólo necesitamos la munición”, subraya MacVicar. “Eso es lo que estamos haciendo ahora: buscar medicamentos para inhibir el canal de cloro”, adelanta este experto.

Para acceder al texto completo es necesario consultar las características de suscripción de la fuente original:http://www.cell.com/cell/home

ETIQUETAS →
Fuente:
___________________________________
c9d1d42f18dddd7bee117b7f8e243898

Highlights

  • Neuronal swelling depends on Na+ and Cl influx but is independent of Ca2+ influx
  • Neuronal swelling after Na+ and Cl influx causes Ca2+-independent neuronal death
  • Knockdown of the ion exchanger SLC26A11 attenuates neuronal swelling
  • SLC26A11-dependent Cl influx occurs via voltage-gated Cl channel activity

Figure thumbnail fx1

Summary

b2c5f1e3b22f97a7c14d9d2ca5cf2407

Cytotoxic brain edema triggered by neuronal swelling is the chief cause of mortality following brain trauma and cerebral infarct. Using fluorescence lifetime imaging to analyze contributions of intracellular ionic changes in brain slices, we find that intense Na+ entry triggers a secondary increase in intracellular Cl that is required for neuronal swelling and death. Pharmacological and siRNA-mediated knockdown screening identified the ion exchanger SLC26A11 unexpectedly acting as a voltage-gated Cl channel that is activated upon neuronal depolarization to membrane potentials lower than −20 mV. Blockade of SLC26A11 activity attenuates both neuronal swelling and cell death. Therefore cytotoxic neuronal edema occurs when sufficient Na+influx and depolarization is followed by Cl entry via SLC26A11. The resultant NaCl accumulation causes subsequent neuronal swelling leading to neuronal death. These findings shed light on unique elements of volume control in excitable cells and lay the ground for the development of specific treatments for brain edema.

Fuente:

http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(15)00316-5

LOS ANCESTROS DE LOS PRIMEROS EUROPEOS SOBREVIVIERON A LA ÚLTIMA GLACIACIÓN

d72bb38230c40271e4e2d8ce6b5375fd

0fa4f96db5b68087613d29bf20bc6635

CIENCIAS NATURALES: Ciencias de la vida

Kostenki 14 es el nombre por el que los paleontólogos conocen a un hombre que vivió en el oeste de Rusia hace más de 36.000 años. El ADN de sus restos fósiles ha revelado que cazadores y agricultores del Paleolítico, de piel y ojos oscuros, superaron la última edad de hielo, colonizaron Europa, se mezclaron con neandertales hace 54.000 años y después se dividieron en al menos tres grupos antes de que Kostenki 14 viviera.

SINC   06 noviembre 2014

1 / 1

Cráneo de K14. / Peter the Great Museum

El análisis del ADN del fósil de Kostenki 14 o K14, un hombre que vivió en el oeste de Rusia hace más de 36.000 años, ha revelado que los ancestros de los primeros europeos sobrevivieron a la última glaciación. Las piezas básicas del genoma europeo moderno son, por tanto, más antiguas de lo que pensaban los científicos. Su origen se remonta al Paleolítico Superior, hace entre 50.000 y 100.000 años.

d22f016ff3f85e24072a44b8bedb005d

El estudio, que se publica esta semana en la revista Science y que ha sido liderado por el Centro de GeoGenética de la Universidad de Copenhague (Dinamarca), traza un calendario más detallado de la historia de los primeros europeos, que aún sigue sin estar del todo escrita. Según los nuevos hallazgos, las tierras de Europa fueron colonizadas durante 30.000 años por una única ‘metapoblación’ formada por cazadores y agricultores del Paleolítico, que superaron la última glaciación.

El ADN de K14 era similar a Mal’ta, un chico de 24.000 años de edad hallado en el centro de Siberia

cc2be48c7b01365b3336066d44326ca0

Los ‘abuelos’ de los humanos modernos salieron de su tierra original, en África, y se dispersaron por Eurasia. Después de mezclarse con neandertales –en un encuentro que el nuevo estudio data hace 54.000 años– la población ancestral enseguida se habría dividido en “por lo menos” tres grupos iniciales (desde Eurasia occidental, Asia oriental y un linaje desconocido), cuyos descencendientes desarrollarían toda la diversidad de rasgos que hoy puebla Europa. Esa separación sucedió hace menos de 36.000 años.

“Cada grupo tuvo una trayectoria propia, se mezclaron los unos con los otros en función de sus distribuciones geográficas, y estas seguían su propia dinámica en función de los efectos de la última glaciación en los ecosistemas de Eurasia”, dice a Sinc Marta Mirazón Lahr, directora del Laboratorio Duckworth en la Universidad de Cambridge y coautora del estudio.

c8dd1b57a570cd7a78285c54d0b0e8b8

Las comunidades se mezclaron y fragmentaron, sufrieron cambios culturales, pasaron por un cambio climático, pero siguieron unidas por el mismo hilo genético, que no cambió de manera significativa hasta que los vecinos granjeros de Oriente Medio llegaron hace 8.000 años, trayendo con ellos la agricultura y un color de la piel más claro.

El análisis genético de K14 demuestra que antes de que él viviera, los ancestros de los europeos modernos “ya se habían separado de los otros grupos, y que a partir de entonces se formó la metapoblación europea, en la cual pequeños grupos de cazadores se expandieron, colonizaron nuevos territorios, se aislaron, adquirieron algunas características propias, y luego se extinguieron o se volvieron a mezclar con otros grupos de europeos”, explica Mirazón Lahr.

bce9dd948126d76fac4a42edfbbb8b96

Este proceso creó periodos de unidad cultural sobre espacios inmensos que acabaron durante el último máximo glacial, “cuando la población europea se fragmentó en refugios ecológicos”, apunta la coautora. En este periodo, algunas poblaciones pudieron sobrevivir a la fase climática extrema y seguir acumulando sus características genéticas. Ejemplo de ello son los pueblos mesolíticos de Europa.

Según los análisis, el ADN de K14 era similar a Mal’ta, un chico de 24.000 años de edad hallado en el centro de Siberia, que pertenecía a los europeos del Mesolítico. Pero además, K14 compartió muchas variantes de genes con los granjeros europeos del Neolítico y de poblaciones contemporáneas de Oriente Medio.

ad92def8ba34f9efcd50a80a78f14908

Un único encuentro con neandertales

El análisis de K14 recoge además otras informaciones. Una de ellas apunta a las interacciones prehistóricas con los neandertales. “El genoma de Kostenki, al tener más de 36.000 años, tiene la misma edad que las últimas poblaciones neandertales en Europa, y podría inclusive, haber sido mitad neandertal. Pero no es así”, subraya Mirazón Lahr.

K14 pudo albergar cerca del 1% más de ADN neandertal que los humanos modernos

Según el estudio, el genoma de K14 sugiere que hubo “un único momento de mezcla en el cual nuestros ancestros tuvieron individuos neandertales dentro de su grupo”, añade la científica. K14 pudo albergar cerca del 1% más de ADN neandertal que los humanos modernos. Esto se debe a que los genes no tuvieron tanto tiempo para combinarse después del cruce entre neandertales y humanos.

9343267fb9d9c5adb7e442e045e081ab

Este evento ocurrió hace unos 54.000 años, al principio de la historia evolutiva de los pueblos que dejaron África.

Otro aspecto que revela el genoma de K14 es su aspecto. “Ahora sabemos que las poblaciones paleolíticas de Europa tuvieron piel oscura hasta hace muy poco. K14 tenía también piel oscura y sus ojos eran marrones”, asegura la investigadora.

Los resultados muestran una compleja imagen de la colonización de Europa por los humanos y sugieren que las contribuciones genéticas de los primeros euroasiáticos a las poblaciones modernas europeas no llegaron a través de diversos eventos migratorios desde Asia hacia Europa, sino por un flujo de genes procedente de varias direcciones.

022d08706559def759604adb99b985ce

Referencia bibliográfica:

A. Seguin-Orlando et al. “Genomic Structure in Europeans dating back at least 36,200 years” Science 6 de noviembre de 2014

Zona geográfica: Internacional
Fuente: SINC

LA METILACIÓN DEL ADN Y SILENCIAMIENTO EPIGENÉTICO DE HAND2 EN EL DESARROLLO DE UN CÁNCER

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

Papel de la metilación del ADN y silenciamiento epigenético de HAND2 en el desarrollo del cáncerendometrial

hand2hand2 (Photo credit: donvanone) 

hand2hand2 (Photo credit: liverpoolhls) 

xray-hand2xray-hand2 (Photo credit: benlundquist) 

Endometrioid adenocarcinoma from biopsy. H&E s...Endometrioid adenocarcinoma from biopsy. H&E stain. (Photo credit: Wikipedia

English: Gene expression pattern of the HAND2 ...English: Gene expression pattern of the HAND2 gene. (Photo credit: Wikipedia) 

Hand2
Hand2 (Photo credit: Wikipedia)

Hand2 (Photo credit: Wikipedia)

Hand2 (Photo credit: Wikipedia)

Stammtisch 0510 hand2
Stammtisch 0510 hand2 (Photo credit: Wikipedia)

Stammtisch 0510 hand2 (Photo credit: Wikipedia)

Stammtisch 0510 hand2 (Photo credit: Wikipedia)

    • Andrew E. Teschendorff igual colaborador ,
    • Quanxi Li igual colaborador ,
    • Jane D. Hayward,
    • Athilakshmi Kannan,
    • Tim Mould,
    • James West,
    • Michal Zikán,
    • David Cibula,
    • Heidi Fiegl,
    • Shih-Han Lee,
    • Elisabeth Wik,
    • Richard Hadwin,
    •  [… ],
  • Publicado: 12 de noviembre 2013
  • DOI: 10.1371/journal.pmed.1001551

tumendosistema-reproductor-femenino704 sg-tandem-sag reproductor-sistema-femeninooriginal_mamografias

PLOS MEDICINE

FUENTE QUE UTILIZO:

http://www.plosmedicine.org

Abstracto

Fondo

La incidencia de cáncer de endometrio sigue aumentando como consecuencia del envejecimiento actual y la epidemia de obesidad. Gran parte del riesgo de desarrollar cáncer de endometrio se ve influenciada por el medio ambiente y estilo de vida. La evidencia acumulada sugiere que el epigenoma actúa como interfaz entre el genoma y el medio ambiente y que la hipermetilación de células madre del grupo Polycomb genes diana es un sello distintivo de epigenética del cáncer. El objetivo de este estudio fue determinar el papel funcional de los factores epigenéticos en el desarrollo del cáncer endometrial.

CDR741501-571 little_caprice_posing-wallpaper-1152x864 (1)image611 endometrioCDR741535-571 CDR650412-750

Métodos y resultados

El análisis de metilación Epigenoma-amplia de> 27.000 sitios CpG en muestras de tejido de cáncer endometrial ( n = 64) y muestras de control ( n = 23) reveló que HAND2 (un gen que codifica un factor de transcripción expresado en el estroma del endometrio) es uno de los más comúnmente genes hypermethylated y silenciado en el cáncer endometrial. Un nuevo análisis del epigenoma, transcriptoma-interactome integradora reveló además que HAND2 es el eje del diferencial hotspot metilación más alto rango en el cáncer endometrial. Estos resultados fueron validados mediante el análisis de metilación de genes candidatos en varios conjuntos de muestras clínicas de muestras de tejido de un total de 272 mujeres adicionales. El aumento de HAND2 metilación era una característica de las lesiones endometriales premalignas y fue visto en paralelo una disminución en el ARN y los niveles de proteína. Además, las mujeres con alto endometrial HAND2 metilación en las lesiones premalignas eran menos propensos a responder al tratamiento con progesterona. HAND2 análisis de metilación de las secreciones endometriales recogió mediante profunda de la vagina obtenidas de mujeres con sangrado postmenopáusico identificado específicamente a los pacientes con cáncer de endometrio en estadio temprano con tanto de alta sensibilidad y alta especificidad (receptor área de características de funcionamiento bajo la curva = 0,91 para la fase 1A y 0,97 para mayores de fase 1A). Por último, los ratones portadores de un Hand2 ronda específicamente en su endometrio, se mostró a desarrollar lesiones precancerosas endometrio aumenta con la edad y las lesiones también demostraron una falta de expresión de PTEN.

cancercancer de ovario III C yo se de medicinabrachytherapy_brain_tumours

Conclusiones

HAND2 metilación es una alteración molecular común y crucial en el cáncer de endometrio que potencialmente podrían ser empleado como un biomarcador para la detección temprana de cáncer de endometrio y como un factor de predicción de la respuesta al tratamiento. La verdadera utilidad clínica de HAND2 metilación del ADN, sin embargo, requiere mayor validación en estudios prospectivos.

Por favor, vea más adelante en el artículo de Resumen de los Editores

Resumen del Editor

Fondo

Cáncer, que es responsable de 13% de muertes en el mundo, se puede desarrollar en cualquier parte del cuerpo, pero todos los cánceres se caracterizan por un crecimiento celular incontrolado y la reducción de la diferenciación celular (el proceso por el cual las células no especializadas tales como células “madre” se convierten especializada durante el desarrollo, reparación de los tejidos, y la rotación normal de las células). Alteraciones genéticas-cambios en la secuencia de nucleótidos (los bloques de construcción del ADN) en determinados genes-son obligatorias para esta transformación celular y el desarrollo subsiguiente del cáncer (carcinogénesis). Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que las modificaciones epigenéticas-reversible, los cambios heredables en la función génica que se producen en ausencia de la secuencia de nucleótidos también cambios pueden estar implicados en la carcinogénesis. Por ejemplo, la adición de grupos metilo a un conjunto de genes llamado de células madre Polycomb genes diana de grupo (PCGTs; genes Polycomb controlan la expresión de sus genes diana mediante la modificación de su ADN o proteínas asociadas) es uno de los primeros cambios moleculares en el cáncer humano desarrollo, y el aumento de la evidencia sugiere que la hipermetilación de PCGTs es un sello distintivo epigenética del cáncer.

137208159116467064

¿Por qué se hizo este estudio?

La metilación de PCGTs, que se activa por la edad y por factores ambientales que están asociados con el desarrollo del cáncer, reduce la diferenciación celular y conduce a la acumulación de células no diferenciadas que son susceptibles al desarrollo del cáncer. No está claro, sin embargo, si las modificaciones epigenéticas tienen un papel causal en la carcinogénesis. En este caso, los investigadores investigan la implicación de factores epigenéticos en el desarrollo de cáncer de endometrio (útero). El riesgo de cáncer de endometrio (que afecta a cerca de 50.000 mujeres al año en los Estados Unidos) está determinada en gran medida por factores ambientales y de estilo de vida. En concreto, el riesgo de este tipo de cáncer es mayor en mujeres en las que el estrógeno (una hormona que impulsa la proliferación de células en el endometrio) es funcionalmente dominante sobre la progesterona (una hormona que inhibe la proliferación endometrial y provoca la diferenciación celular), las mujeres y las mujeres que han tomado obesos sólo con estrógeno terapias de reemplazo hormonal entran en esta categoría. Por lo tanto, el cáncer endometrial es un modelo ideal para estudiar si los mecanismos epigenéticos son la base carcinogénesis.

¿Qué hizo que los investigadores y encontrar?

Los investigadores recogieron datos sobre el genoma metilación del ADN en los sitios de citosina-guanina-rica y en los cánceres de endometrio y el endometrio normal y integrados esta información con la interactoma humana y transcriptoma (todas las interacciones físicas entre las proteínas y todos los genes expresados, respectivamente, en una célula) mediante un algoritmo llamado Módulos epigenéticos funcionales (FEM). Este análisis identificó HAND2como el centro de la metilación diferencial de punto de acceso más alto rango en el cáncer de endometrio. HAND2 es un PCGT células madre progesterona-regulado. Se codifica un factor de transcripción que se expresa en el estroma del endometrio (el tejido conectivo que se encuentra por debajo de las células epiteliales en la que desarrollan cánceres más endometriales) y que suprime la producción de los factores de crecimiento que median los efectos inductores de crecimiento de estrógeno en el endometrio epitelio. Los investigadores plantearon la hipótesis, por lo tanto, que la desregulación epigenética de HAND2 podría ser un paso clave en el desarrollo del cáncer endometrial. En apoyo de esta hipótesis, los investigadores informan que HAND2 metilación se incrementó en las lesiones premalignas del endometrio (tejido de cáncer-propensos, de aspecto anormal) en comparación con endometrio normal, y se asoció con supresión de HAND2 expresión. Por otra parte, un alto nivel de endometrio HAND2 metilación en lesiones premalignas predijo una mala respuesta al tratamiento de progesterona (que detiene el crecimiento de algunos tipos de cáncer del endometrio), y el análisis de HAND2 metilación en las secreciones endometriales recogidas de mujeres con hemorragia posmenopáusica (un síntoma de cáncer de endometrio ) identificados con precisión las personas con cáncer del endometrio en estadio temprano. Por último, los ratones en los que el Hand2 gen fue suprimido específicamente en el endometrio desarrollaron lesiones endometriales precancerosos con la edad.

113193066-cancer-endometrio-laparoscopia

¿Qué significan estos resultados?

Estos y otros hallazgos identifican HAND2 metilación como una alteración molecular común, clave en el cáncer de endometrio. Estos resultados deben ser confirmados en más mujeres, y se necesitan estudios para determinar las consecuencias moleculares y celulares inmediatos de HAND2 silenciamiento en las células del estroma endometrial. Sin embargo, estos resultados sugieren que HAND2 metilación podría ser utilizado como un biomarcador para la detección precoz de cáncer de endometrio y para la predicción de la respuesta al tratamiento.Más generalmente, estos hallazgos apoyan la idea de que la metilación de HAND2 (y, por extensión, la metilación de otras PCGTs) no es una característica epigenética pasiva de cáncer, pero está funcionalmente implicado en el desarrollo del cáncer, y proporcionan un marco para identificar otros genes que están epigenético regulado y funcionalmente importante en la carcinogénesis.

Información adicional

Por favor, acceder a estos sitios web a través de la versión en línea de este sumario ahttp://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1 001551

journal.pmed.1001551.g001 journal.pmed.1001551.g002 journal.pmed.1001551.g003 journal.pmed.1001551.g004 journal.pmed.1001551.g005

Related articles